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%遺傳信息的傳遞所活化的轉(zhuǎn)錄因子決定,而部分轉(zhuǎn)錄因子亦可被活化為癌蛋白。某些癌基因編碼與基因調(diào)控序列結(jié)合,并調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄的反式作用因子,其表達(dá)產(chǎn)物定位于細(xì)胞核,在生長(zhǎng)因子調(diào)控細(xì)胞增殖的過程中起重要的作用。這些癌基因主要包括 !"#家族($ !"#、!# %、!& !、!’& ")、()*家族($ ()*、()* %、+)* ,)、-.$家族($ -.$、/ -.$、0 -.$)、 -.1、/2 !%家族(’34、4.5 !#、1$4 $)等,在細(xì)胞受到生長(zhǎng)因子刺激時(shí),這些蛋白質(zhì)可迅速表達(dá),參與調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化的過程。三、原癌基因激活的機(jī)制 %%正常細(xì)胞含有百余種原癌基因,正常情況下,大部分細(xì)胞原癌基小型噴霧干燥機(jī)因處于相對(duì)靜止?fàn)顟B(tài),表達(dá)水平較低或無(wú)表達(dá),其表達(dá)水平或表達(dá)產(chǎn)物及其活性在細(xì)胞內(nèi)受到嚴(yán)格的控制,不但無(wú)致癌作用,還在正常細(xì)胞的分裂、增殖、成熟、分化等過程中,特別在個(gè)體發(fā)育早期具有重要作用。大量的研究資料表明,原癌基因結(jié)構(gòu)與有活性的癌基因及相應(yīng)的病毒癌基因均非常相似。當(dāng)這些原癌基因在受到物理(如射線)、化學(xué)(如致癌劑)和 &或生物(如 ’()整合、病毒感染)等因素的作用后,可部分或全部被活化,表達(dá)異常使生長(zhǎng)信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)偏離正常而引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化或腫瘤發(fā)生,此過程被稱為原癌基因的激活。其激活可通過以下途徑。 %%(一)原癌基因點(diǎn)突變 %%在射線或化學(xué)誘變劑的作用下,某些原癌基因的單個(gè)堿基發(fā)生變異,導(dǎo)致 ’()復(fù)制過程中錯(cuò)配(堿基替換),即點(diǎn)突變(*+,-. /0.1.,+-)。堿基替換,尤其是密碼子第一、二位堿基,往往會(huì)導(dǎo)致氨基酸的替換,蛋白質(zhì)肽鏈中重要氨基酸的替換會(huì)嚴(yán)重影響其空間結(jié)構(gòu)的形成。
原癌基因的表達(dá)產(chǎn)物多具有促進(jìn)細(xì)胞增殖的功能,當(dāng)點(diǎn)突變發(fā)生后,對(duì)細(xì)胞增殖的刺激作用也增強(qiáng);(!)該蛋白質(zhì)的活性可能大大增強(qiáng),(")可能使該蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性增加,導(dǎo)致其在胞內(nèi)的濃度增加,對(duì)增殖刺激的時(shí)間和強(qiáng)度也隨之增加;($)可能會(huì)引起 2()的錯(cuò)誤剪接而改變蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能。原癌基因 ’&#的活化就是一個(gè)典型的例子。 6 ’&#基因由 $34個(gè)堿基組成,其第 $3位堿基(位于第一個(gè)外顯子中第 !"個(gè)密碼子)在正常細(xì)胞中為 5,而在腫瘤細(xì)胞中突變?yōu)?6,其編碼的 *"!蛋白的第 !"位氨基酸由正常細(xì)胞的甘氨酸殘基突變?yōu)槟[瘤細(xì)胞的纈氨酸殘基(如圖 !4 !)。另外, ’&#基因的點(diǎn)突變還可以發(fā)生在密碼子 !$、37 847。突變引起其編碼的蛋白質(zhì)之間微小結(jié)構(gòu)改變能造成功能上極大的差別,導(dǎo)致 569酶活性的下降,使 *"!失去結(jié)合、水解 569的作用。一些化學(xué)致癌劑如亞硝酸鹽,可能引起鳥嘌呤 4位上發(fā)生甲基化。在復(fù)制時(shí)該甲基化鳥嘌呤將與胸腺嘧啶配對(duì),最終由 55:變?yōu)?5):,結(jié)果其 *"!蛋白的列序中甘氨酸殘基被天門冬氨酸殘基取代。正常細(xì)胞 6 ’&#基因堿基序列 )65 ):5 5)) 6)6 ))5 :65 565 565 565 55: 5:: 55: 556 565腫瘤 6 ’&#堿基序
列 )65 ):5 5)) 6)6 ))5 :65 565 565 565 55: 5:: 56: 556 565正常細(xì)胞 *"!蛋白的氨基酸序列 ;<.> 5?0 6@> A@B A<0>+/+.<>)。某些不含 C +-F的弱轉(zhuǎn)化逆轉(zhuǎn)錄病毒,其前病毒含有強(qiáng)啟動(dòng)子和增強(qiáng)子的長(zhǎng)末端重復(fù)序列( ?+-G .<>/,-1? ><*<1.