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%、+)* ,）、-.$家族（$ -.$、/ -.$、0 -.$）、 -.1、/2 !%家族（’34、4.5 !#、1$4 $）等，在細(xì)胞受到生長(zhǎng)因子刺激時(shí)，這些蛋白質(zhì)可迅速表達(dá)，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化的過(guò)程。三、原癌基因激活的機(jī)制 %%正常細(xì)胞含有百余種原癌基因，正常情況下，大部分細(xì)胞原癌基因處于相對(duì)靜止?fàn)顟B(tài)，表達(dá)水平較低或無(wú)表達(dá)，其表達(dá)水平或表達(dá)產(chǎn)物及其活性在細(xì)胞內(nèi)受到嚴(yán)格的控制，不但無(wú)致癌作用，還在正常細(xì)胞的分裂、增殖、成熟、分化等過(guò)程中，特別在個(gè)體發(fā)育小型噴霧干燥機(jī)早期具有重要作用。大量的研究資料表明，原癌基因結(jié)構(gòu)與有活性的癌基因及相應(yīng)的病毒癌基因均非常相似。當(dāng)這些原癌基因在受到物理（如射線）、化學(xué)（如致癌劑）和 &或生物（如 ’()整合、病毒感染）等因素的作用后，可部分或全部被活化，表達(dá)異常使生長(zhǎng)信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)偏離正常而引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化或腫瘤發(fā)生，此過(guò)程被稱(chēng)為原癌基因的激活。其激活可通過(guò)以下途徑。 %%（一）原癌基因點(diǎn)突變 %%在射線或化學(xué)誘變劑的作用下，某些原癌基因的單個(gè)堿基發(fā)生變異，導(dǎo)致 ’()復(fù)制過(guò)程中錯(cuò)配（堿基替換），即點(diǎn)突變（*+,-. /0.1.,+-）。堿基替換，尤其是密碼子第一、二位堿基，往往會(huì)導(dǎo)致氨基酸的替換，蛋白質(zhì)肽鏈中重要氨基酸的替換會(huì)嚴(yán)重影響其空間結(jié)構(gòu)的形成。原癌基因的表達(dá)產(chǎn)物多具有促進(jìn)細(xì)胞增殖的功能，當(dāng)點(diǎn)突變發(fā)生后，對(duì)細(xì)胞增殖的刺激作用也增強(qiáng)；（!）該蛋白質(zhì)的活性可能大大增強(qiáng)，（"）可能使該蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性增加，導(dǎo)致其在胞內(nèi)的濃度增加，對(duì)增殖刺激的時(shí)間和強(qiáng)度也隨之增加；（$）可能會(huì)引起 2()的錯(cuò)誤剪接而改變蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能。原癌基因 ’&#的活化就是一個(gè)典型的例子。
6 ’&#基因由 $34個(gè)堿基組成，其第 $3位堿基（位于第一個(gè)外顯子中第 !"個(gè)密碼子）在正常細(xì)胞中為 5，而在腫瘤細(xì)胞中突變?yōu)?6，其編碼的 *"!蛋白的第 !"位氨基酸由正常細(xì)胞的甘氨酸殘基突變?yōu)槟[瘤細(xì)胞的纈氨酸殘基（如圖 !4 !）。另外， ’&#基因的點(diǎn)突變還可以發(fā)生在密碼子 !$、37 847。突變引起其編碼的蛋白質(zhì)之間微小結(jié)構(gòu)改變能造成功能上極大的差別，導(dǎo)致 569酶活性的下降，使 *"!失去結(jié)合、水解 569的作用。一些化學(xué)致癌劑如亞硝酸鹽，可能引起鳥(niǎo)嘌呤 4位上發(fā)生甲基化。在復(fù)制時(shí)該甲基化鳥(niǎo)嘌呤將與胸腺嘧啶配對(duì)，最終由 55:變列 )65 ):5 5)) 6)6 ))5 :65 565 565 565 55: 5:: 56: 556 565正常細(xì)胞 *"!蛋白的氨基酸序列 ;<.> 5?0 6@> A@B A<0>+/+.<>）。某些不含 C +-F的弱轉(zhuǎn)化逆轉(zhuǎn)錄病毒，其前病毒含有強(qiáng)啟動(dòng)子和增強(qiáng)子的長(zhǎng)末端重復(fù)序列（ ?+-G .<>/,-1? ><*<1.
A62同時(shí)整合，其 3L端的 A62所含的強(qiáng)啟動(dòng)子致使 $ -.$癌基因活化而轉(zhuǎn)錄出 $ -.$ /2()，使 $ -.$的表達(dá)比正常時(shí)增高幾十甚至上百倍。有資料表明 $ -.$基因還會(huì)因獲得上游遠(yuǎn)端的增強(qiáng)子被激活。此外， $ 3’1%、6 ’&#、$ !"#和 $ *")都可因此類(lèi)啟動(dòng)子或增強(qiáng)子（<-=1-M 第十六章 $癌基因、抑癌基因與生長(zhǎng)因子#"!!"#）的插入而激活。 $$（三）原癌基因甲基化程度降低 $$原癌基因 %&’分子中的甲基化（(")*+,-)./0）對(duì)于保持其雙螺旋結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定、阻抑基因的轉(zhuǎn)錄具有重要作用。某些原癌基因（! "#$、% &’%）低甲基化和抑癌基因的高甲基化是細(xì)胞癌變的重要特征。有科學(xué)家發(fā)現(xiàn)在結(jié)腸腺癌和小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中 % "#$基因比其鄰近的正常細(xì)胞的 % "#$甲基化水平明顯偏低，提示某些原癌基因因甲基化程度降低而激活。 $$（四）原癌基因的擴(kuò)增 $$原癌基因通過(guò)某些機(jī)制在原染色體上復(fù)制出多個(gè)拷貝，導(dǎo)致表達(dá)產(chǎn)物異常增多而加速細(xì)胞增殖。在人類(lèi)惡性腫瘤中，癌基因擴(kuò)增（-(1,.2.!-)./0）現(xiàn)象比較常見(jiàn)。如在人類(lèi)急性粒細(xì)胞白血病的 3456細(xì)胞株、結(jié)腸癌、乳腺癌及小細(xì)胞肺癌等多種腫瘤細(xì)胞中均證實(shí)有 % &’%基因擴(kuò)增；神經(jīng)母細(xì)胞瘤中有 ( &’%擴(kuò)增等。在某些腫瘤中相應(yīng)癌基因表達(dá)蛋白量增加幾十倍到上千倍。這些現(xiàn)象在臨床腫瘤病例或?qū)嶒?yàn)性動(dòng)物腫瘤中都能發(fā)現(xiàn)，說(shuō)明原癌基因擴(kuò)增是其激活的方式之一。 $$（五）原癌基因的易位或重排 $$癌基因從所在染色體的正常位置上易位（)#-07,/!-)./0）至另一染色體的某一位置上，使其調(diào)控環(huán)境發(fā)生改變，從相對(duì)靜止?fàn)顟B(tài)轉(zhuǎn)為激活狀態(tài)。在很多腫瘤中均可見(jiàn)異常染色體的存在。通過(guò)基因分部定位（8"0" 9-,:.08）的研究，已證明在這些異常的染色體中某些部位發(fā)生了基因的易位或重排（ #"-##-08"; ("0)）。如早幼粒細(xì)胞白血病患者有（<=>
目前受到普遍承認(rèn)的是人 DE#:.))淋巴瘤細(xì)胞中，位于 F號(hào)染色體上的 % &’%易位到
