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受體、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的各種蛋白、各種反式作用因子等，可作用于細(xì)胞增殖的各個(gè)環(huán)節(jié)，主要包括以下一些類型。 !!（一）生長因子及其類似物 !!已知細(xì)胞可自分泌（)*+,-./01）生長因子（ 2.,3+4 5)-+,.，%6），該生長因子又可促進(jìn)細(xì)胞自身的增殖作用而發(fā)生轉(zhuǎn)化。 7)..8 90+,0/):1;等人在研究已報(bào)道的 ’<%6氨基酸序列時(shí)，發(fā)現(xiàn)其序列與 $’$基因的編碼蛋白序列同源性較高， * $’$基因的編碼蛋白與 ’<%6!鏈的同源性達(dá)>?，因而可與細(xì)胞膜表面 ’<%6的受體結(jié)合，對(duì)細(xì)胞的生長、分小型噴霧干燥機(jī)裂和分化有重要的調(diào)節(jié)作用。當(dāng) $’$基因在含 ’<%6受體的細(xì)胞中過度表達(dá)，自分泌并引起細(xì)胞 ’<%6類似效應(yīng)增高，導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化。至此，人們從分子水平上證實(shí)了癌基因的表達(dá)產(chǎn)物可通過促進(jìn)細(xì)胞的增殖而誘發(fā)癌變，同時(shí)也證實(shí)了某些癌基因表達(dá)產(chǎn)物的自分泌可不斷刺激細(xì)胞，造成大量生長信號(hào)的持續(xù)輸入，使細(xì)胞增殖失控而導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化。屬于生長因子類癌基因的還有成纖維細(xì)胞生長因子（5/@.,@A);+ 2.,3+4 5)-+,.，6%6）家族成員的 ’() "、2$)和 .3. B；表皮生長因子（1C/:1.D)A 2.,3+4 5)-+,.，E%6）與轉(zhuǎn)化生長因子（+.)0;5,.D)+/,0 2.,3+4 5)-+,. !，&%6 !）家族成員的 4"56；30+家族 ’() $和 ’() (；類胰島素生長因子 "（/0;*A/0 A/F1 2.,3+4 5)-+,. "，G%6 "）等。并發(fā)現(xiàn)某些造血生長因子也具有使細(xì)胞轉(zhuǎn)化的潛能，如白介素 "（/0+1.A1*F/0 "，GH "）、白介素 (（GH (）、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（2.)0*A,-8+1 D)-.,C4)21 -,A,08 ;+/D*A)+/02 5)-+,.，%I JK6）和巨噬細(xì)胞集落刺激因子（ D)-.,L C4)21 -,A,08 ;+/D*A)+/02 5)-+,.，I JK6）等，它們均在逆轉(zhuǎn)錄病毒整合試驗(yàn)中被發(fā)現(xiàn)。 !!（二）生長因子受體類 !!某些原癌基因的表達(dá)產(chǎn)物為跨膜受體，主要有兩類：一為酪氨酸蛋白激酶類受體，另一類為非酪氨酸蛋白激酶受體。酪氨酸蛋白激酶類受體在接受胞外生長刺激信號(hào)后，發(fā)生變構(gòu)，并激活其胞內(nèi)區(qū)的酪氨酸蛋白激酶活性，加速生長信號(hào)在胞內(nèi)的傳遞而促進(jìn)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。
非酪氨酸蛋白激酶受體在接受胞外信號(hào)刺激后，可與胞內(nèi)的非受體型酪氨酸蛋白激酶結(jié)合，從而發(fā)揮其促進(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)化的作用。編碼具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜生長因子受體的原癌基因有 4"56（編碼 E%6受體）、% $#+（編碼 6%6受體）、.+$（編碼 ’<%6受體）、 )"7（編碼 M%6受體）、+4)（編碼 7%6受體類似物）；編碼非蛋白激酶受體的原癌基因有 +89（編碼血小板生成素受體）和 +#$（編碼血管緊張素受體）等。 !!（三）胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白類 !!當(dāng)胞外生長因子與膜受體結(jié)合后，通過胞內(nèi)一系列轉(zhuǎn)導(dǎo)體（ +.)0;:*-1.）將生長信號(hào)傳遞到胞質(zhì)內(nèi)、核內(nèi)，引起一系列相關(guān)基因的表達(dá)而促進(jìn)細(xì)胞增殖。某些癌基因編碼參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)過程的信號(hào)傳遞蛋白，如 "#$（! "#$、% "#$、& "#$等）基因表達(dá)產(chǎn)物是小 %蛋白，參與細(xì)胞增殖信號(hào)在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程；另一些原癌基因表達(dá)與細(xì)胞增殖信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的胞內(nèi)蛋白激酶，如 +/$、"/$及 "#.等編碼絲氨酸 N蘇氨酸蛋白激酶、 #59、$"*編碼非受體性酪氨酸蛋白激酶、 *"7則編碼磷脂酶等。 !!（四）核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子 !!當(dāng)胞外生長信號(hào)傳入胞內(nèi)，最終將導(dǎo)致一系列有關(guān)基因的表達(dá)，這些基因的表達(dá)將由信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中 #"!第三篇 %遺傳信息的傳遞所活化的轉(zhuǎn)錄因子決定，而部分轉(zhuǎn)錄因子亦可被活化為癌蛋白。某些癌基因編碼與基因調(diào)控序列結(jié)合，并調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄的反式作用因子，其表達(dá)產(chǎn)物定位于細(xì)胞核，在生長因子調(diào)控細(xì)胞增殖的過程中起重要的作用。這些癌基因主要包括 !"#家族（$ !"#、!# %、!& !、!’& "）、()*家族（$ ()*、()* %、+)* ,）、-.$家族
（$ -.$、/ -.$、0 -.$）、 -.1、/2 !%家族（’34、4.5 !#、1$4 $）等，在細(xì)胞受到生長因子刺激時(shí)，這些蛋白質(zhì)可迅速表達(dá)，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、增殖、分化的過程。三、原癌基因激活的機(jī)制 %%正常細(xì)胞含有百余種原癌基因，正常情況下，大部分細(xì)胞原癌基因處于相對(duì)靜止?fàn)顟B(tài)，表達(dá)水平較低或無表達(dá)，其表達(dá)水平或表達(dá)產(chǎn)物及其活性在細(xì)胞內(nèi)受到嚴(yán)格的控制，不但無致癌作用，還在正常細(xì)胞的分裂、增殖、成熟、分化等過程中，特別在個(gè)體發(fā)育早期具有重要作用。大量的研究資料表明，原癌基因結(jié)構(gòu)與有活性的癌基因及相應(yīng)的病毒癌基因均非常相似。當(dāng)這些原癌基因在受到物理（如射線）、化學(xué)（如致癌劑）和 &或生物（如 ’()整合、病毒感染）等因素的作用后，可部分或全部被活化，表達(dá)異常使生長信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)偏離正常而引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化或腫瘤發(fā)生，此過程被稱為原癌基因的激活。其激活可通過以下途徑。 %%（一）原癌基因點(diǎn)突變 %%在射線或化學(xué)誘變劑的作用下，某些原癌基因的單個(gè)堿基發(fā)生變異，導(dǎo)致 ’()復(fù)制過程中錯(cuò)配（堿基替換），即點(diǎn)突變（*+,-. /0.1.,+-）。堿基替換，尤其是密碼子第一、二位堿基，往往會(huì)導(dǎo)致氨基酸的替換，蛋白質(zhì)肽鏈中重要氨基酸的替換會(huì)嚴(yán)重影響其空間結(jié)構(gòu)的形成。原癌基因的表達(dá)產(chǎn)物多具有促進(jìn)細(xì)胞增殖的功能，當(dāng)點(diǎn)突變發(fā)生后，對(duì)細(xì)胞增殖的刺激作用也增強(qiáng)；（!）該蛋白質(zhì)的活性可能大大增強(qiáng)，（"）可能使該蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性增加，導(dǎo)致其在胞內(nèi)的濃度增加，對(duì)增殖刺激的時(shí)間和強(qiáng)度也隨之增加；（$）可能會(huì)引起 2()的錯(cuò)誤剪接而改變蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能。原癌基因 ’&#的活化就是一個(gè)典型的例子。 6 ’&#基因由 $34個(gè)堿基組成，其第 $3位堿基（位于第一個(gè)外顯子中第 !"個(gè)密碼子）在正常細(xì)胞中為 5，而在腫瘤細(xì)胞中突變?yōu)?6，其編碼的 *"!蛋白的第 !"位氨基酸由正常細(xì)胞的甘氨酸殘基突變?yōu)槟[瘤細(xì)胞的纈氨酸殘基（如圖 !4 !）。另外， ’&#基因的點(diǎn)突變還可以發(fā)生在密碼子 !$、37 847。突變引起其編碼的蛋白質(zhì)之間微小結(jié)構(gòu)改變能造成功能上極大的差別，導(dǎo)致 569酶活性的下降，使 *"!失去結(jié)合、水解 569的作用。一些化學(xué)致癌劑如亞硝酸鹽，可能引起鳥嘌呤 4位上發(fā)生甲基化。在復(fù)制時(shí)該甲基化鳥嘌呤將與胸腺嘧啶配對(duì)，最終由 55:變?yōu)?5):，結(jié)果其 *"!蛋白的列序中甘氨酸殘基被天門冬氨酸殘基取代。正常細(xì)胞 6 ’&#基因堿基序列 )65 ):5 5)) 6)6 ))5 :65 565 565 565 55: 5:: 55: 556 565腫瘤 6 ’&#堿基序列 )65 ):5 5)) 6)6 ))5 :65 565 565 565 55: 5:: 56: 556 565正常細(xì)胞 *"!蛋白的氨基酸序列 ;<.> 5?0 6@> A@B A<0 C1? C1? C1? 5?@ )?1 5?@ )?1 C1?腫瘤 6 ’&#編碼 *"!蛋白氨基酸序列
